Nou avanç en el coneixement sobre el canvi de flux d’actina en la migració cel·lular

La migració cel·lular és un procés biològic essencial que condueix la formació de teixits i òrgans durant el desenvolupament embrional que també ajuda a protegir el cos a través de la resposta immunitària i els mecanismes de cicatrització de ferides. Els canvis en la forma necessaris per a la migració cel·lular depèn de l’organització dinàmica i la generació de forces del citoesquelet d’actomiosina intern de la cèl·lula, que està format per filaments d’actina estructurals y proteïnes motores contràctils de miosina.

La reorganització d’aquests components permet dos mecanismes de migració cel·lular.

Read more…

Per una banda, el creixement i extensió de protrusions lamel·lipodials  de polímers d’actina que permeten a la cèl·lula “rastrejar” cap a l’exterior, i de l’altra banda la formació de grans cables contràctils d’actomiosina que poden estirar cap endavant la cèl·lula mentre generen forces de tracció sobre el substrat. Tanmateix, el procés pel qual la cèl·lula decideix formar protrusions o cables contràctils encara no està clar.

Depenent de la tipografia de l’entorn físic, les cèl·lules poden trobar-se regions amb curvatura positiva o negativa. La curvatura positiva es refereix a la forma convexa que corba cap a l’exterior, en forma de D majúscula, mentre que la curvatura negativa adopta la forma de lletra ‘C’,  una corba còncava cap a l’interior. En observar la migració cel·lular epitelial en patrons de substrat en forma de flor, que s’utilitzen per a assaigs de tancament de ferides, un grup de recerca liderat per MBI Visiting Faculti Prof. Benoit Ladoux en col·laboració amb MBI PIs BC. Low, Y. Toyama, el físic teòric R. Voituriez, A. Callan-Jones i T. Shemesh juntament amb l’investigador principal de l’IBEC Xavier Trepat han descobert que a les regions amb curvatura positiva, les cèl·lules han desenvolupat lamel·lipodia per al rastreig de cèl·lules, i en regions de curvatura negativa, forts cables d’actina acoblats a la vora còncava.

Dirigint el flux d’actina

Observacions addicionals de la dinàmica de l’actina en temps real, mitjançant microscòpia de cèl·lules vives, van revelar una diferència en la direcció del flux d’actina en les dues curvatures. En la curvatura positiva induïda per lamel·lipodia, el flux d’actina era retrògrad, és a dir, lluny de la membrana cel·lular en la direcció oposada a la protrusió. Per contra, a curvatures negatives, el flux d’actina era anterògrad, és a dir, cap a la membrana cel·lular on es localitzava el cable de l’actina. Aquest flux anterògrad acciona l’acoblament de diferents estructures d’actina polaritzada en aquestes regions de curvatura negativa. El cable d’actina de la vora còncava està localitzada a la part frontal, seguida de fibres d’actina transversals orientades en la mateixa direcció que el cable d’actina, i alçant la part posterior de la xarxa, són fibres d’actina radial orientades a 90 graus al cable d’actina. Curiosament, la formació d’aquestes estructures d’actina polaritzada en resposta a la curvatura negativa, es va observar en cèl·lules simples i fulls cel·lulars que migren en una superfície 2D i en cèl·lules incrustades en xarxes fibroses 3D. Tot i que aquests resultats confirmen l’existència de dos mecanismes de migració cel·lular, encara és una pregunta oberta sobre com les cèl·lules són capaces de sentir la curvatura de l’entorn.

Afortunadament, les imatges de cèl·lules en viu subministrades pels investigadors donen una pista potencial – el canvi en la direcció del flux d’actina que depèn de la curvatura, pot ser potencialment el “sensor” que canvia el mode de migració. Això es va confirmar plantant cèl·lules epitelials sobre una superfície micro-modelada recoberta amb un substrat adhesiu, que va ser dotat de pegats circulars no adherents. Quan el full de cèl·lules troba un cercle no adherent, les protrusions lamel·lípodes s’arrosseguen al voltant del cercle, estirant les cèl·lules cap endavant sobre el substrat adhesiu. Això provoca una forma còncava a través del cercle no adherent, el qual causa un canvi ràpid en la direcció del flux d’actomiosina de retrògrad a anterògrad, i dóna com a resultat l’assemblatge del cable d’actina i un canvi en el mecanisme de migració. El cable contràctil pot aixecar la vora de la cèl·lula per sobre del cercle no adherent, permetent que la migració cel·lular continuï.

Així com les cèl·lules contenen sensors de curvatura en la seva membrana, com per exemple les proteïnes BAR, aquests només permeten detectar la curvatura a escala molecular. Essencialment, la mida d’aquestes proteïnes-sensor significa que tan sols poden sentir la curvatura en la seva immediata proximitat a una escala de nanomètrica, no a nivell cel·lular. Malgrat això,  aquest estudi revela com les cèl·lules poden detectar canvis en la curvatura en mides superiors a l’escala cel·lular a una escala de fins a desenes de micres, a través de l’adaptació dinàmica del flux d’actina. Aquesta habilitat permet a la cèl·lula seleccionar el mecanisme apropiat per continuar la migració, inclús quan han de fer front a diversos canvis de l’entorn físic. Amb aquest nou coneixement sobre el canvi de flux d’actina, els científics poden ser més capaços d’entendre com les cèl·lules poden continuar la migració durant la cicatrització d’una ferida o en situacions en què la migració pot ser perjudicial, com la progressió metastàtica del càncer.

Tianchi Chen, Andrew Callan-Jones, Eduard Fedorov, Andrea Ravasio, Agustí Brugués, Hui Ting Ong, Yusuke Toyama, Boon Chuan Low, Xavier Trepat, Tom Shemesh, Raphaël Voituriez & Benoît Ladoux (2019). Large-scale curvature sensing by directional actin flow drives cellular migration mode switchingNature Physics. DOI: 10.1038/s41567-018-0383-6