Nuevo avance en el conocimiento sobre el cambio de flujo de actina en la migración celular

La migración celular es un proceso biológico esencial que conduce la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario que también ayuda a proteger el cuerpo a través de la respuesta inmunitaria y los mecanismos de cicatrización de heridas. Los cambios en la forma necesarios para la migración celular dependen de la organización dinámica y la generación de fuerzas del citoesqueleto de actomiosina interno de la célula, que está formado por filamentos de actina estructurales y proteínas motoras contráctiles de miosina.

La reorganización de estos componentes permite dos mecanismos de migración celular.

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Por un lado el crecimiento y extensión de protrusiones lamelipodiales de polímeros de actina, que permiten a la célula “rastrear” hacia el exterior, o la formación de grandes cables contráctiles de actomiosina que pueden estirar hacia delante la célula mientras generan fuerzas de tracción sobre el sustrato. Sin embargo, el proceso por el que la célula decide formar protrusiones o cables contráctiles todavía no está claro.

Dependiendo de la tipografía del entorno físico, las células pueden encontrar regiones con curvatura positiva o negativa. La curvatura positiva se refiere a la forma convexa que curva hacia el exterior, en forma de D mayúscula, mientras que la curvatura negativa adopta la forma de letra ‘C’, una curva cóncava hacia el interior. Al observar la migración celular epitelial en patrones de sustrato en forma de flor, que se utilizan para ensayos de cierre de heridas, un grupo de investigación liderado por MBI Visiting Facultad Prof. Benoit Ladoux en colaboración con MBI piso BC. Low, Y. Toyama, el físico teórico R. Voituriez, A. Callan-Jones y T. Shemesh junto con el investigador principal del IBEC Xavier Trepat han descubierto que, en las regiones con curvatura positiva, las células han desarrollado lamelipodia para el rastreo de células, y en regiones de curvatura negativa, fuertes cables de actina acoplados al borde cóncavo.

Dirigiendo el flujo de actina

Observaciones adicionales de la dinámica de la actina en tiempo real, mediante microscopía de células vivas, revelaron una diferencia en la dirección del flujo de actina en las dos curvaturas. En la curvatura positiva inducida por lamelipodia, el flujo de actina era retrógrado, es decir, lejos de la membrana celular en la dirección opuesta a la protrusión. Por el contrario, en curvaturas negativas, el flujo de actina era anterógrado, es decir, hacia la membrana celular donde se localizaba el cable de la actina. Este flujo anterógrado acciona el ensamblaje de diferentes estructuras de actina polarizada en estas regiones de curvatura negativa. El cable de actina del borde cóncavo está localizado en la parte frontal, seguido de fibras de actina transversales orientadas en la misma dirección que el cable de actina, y alzando la parte posterior de la red, son fibras de actina radial orientadas a 90 grados en el cable de actina. Curiosamente, la formación de estas estructuras de actina polarizada en respuesta a la curvatura negativa, se observó en células simples y hojas celulares que migran en una superficie 2D y en celdas incrustadas en redes fibrosas 3D. Aunque estos resultados confirman la existencia de dos mecanismos de migración celular, aún permanece una pregunta abierta sobre cómo las células son capaces de sentir la curvatura del entorno.

Afortunadamente, las imágenes de células en vivo suministradas por los investigadores dan una pista potencial – el cambio en la dirección del flujo de actina que depende de la curvatura, puede ser potencialmente el “sensor” que cambia el modo de migración. Esto se confirmó plantando células epiteliales sobre una superficie micro-moldeada recubierta con un sustrato adhesivo, que fue dotado de parches circulares no adherentes. Cuando la hoja de células encuentra un círculo no adherente, las protrusiones lamelípodes arrastran alrededor del círculo, estirando las células hacia delante sobre el sustrato adhesivo. Esto provoca una forma cóncava a través del círculo no adherente, el cual causa un cambio rápido en la dirección del flujo de actomiosina de retrógrado a anterógrado, y da como resultado el ensamblaje del cable de actina y un cambio en el mecanismo de migración. El cable contráctil puede levantar el borde de la célula por encima del círculo no adherente, permitiendo que la migración celular continúe.

Así como las células contienen sensores de curvatura en su membrana, como por ejemplo las proteínas BAR, éstos sólo permiten detectar la curvatura a escala molecular. Esencialmente, el tamaño de estas proteínas-sensor significa que sólo pueden sentir la curvatura en su inmediata proximidad a una escala de nanométrica, no a nivel celular. Sin embargo, este estudio revela cómo las células pueden detectar cambios en la curvatura en tamaños superiores a la escala celular a una escala de hasta decenas de micras, a través de la adaptación dinámica del flujo de actina. Esta habilidad permite a la célula seleccionar el mecanismo apropiado para continuar la migración, incluso cuando tienen que hacer frente a varios cambios del entorno físico. Con este nuevo conocimiento sobre el cambio de flujo de actina, los científicos pueden ser más capaces de entender cómo las células pueden continuar la migración durante la cicatrización de una herida o en situaciones en que la migración puede ser perjudicial, como es el caso de la progresión metastásica del cáncer.

Tianchi Chen, Andrew Callan-Jones, Eduard Fedorov, Andrea Ravasio, Agustí Brugués, Hui Ting Ong, Yusuke Toyama, Boon Chuan Low, Xavier Trepat, Tom Shemesh, Raphaël Voituriez & Benoît Ladoux (2019). Large-scale curvature sensing by directional actin flow drives cellular migration mode switchingNature Physics. DOI: 10.1038/s41567-018-0383-6