Nuevo adelanto en la mejora del tratamiento del cáncer de pulmón avanzado

Un equipo de investigación liderado por Jordi Alcaraz, profesor agregado del Departamento de Biomedicina de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB e investigador asociado en el IBEC, en colaboración con el Hospital Clínico y la compañía farmacéutica Boehringer Ingelheim, ha identificado los mecanismos moleculares que podrían contribuir a diseñar nuevas estrategias terapéuticas para ampliar el beneficio clínico de un fármaco a un mayor espectro de pacientes con cáncer de pulmón.

Un equipo de investigación liderado por Jordi Alcaraz, profesor agregado del Departamento de Biomedicina de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB e investigador asociado en el IBEC, en colaboración con el Hospital Clínico y la compañía farmacéutica Boehringer Ingelheim, ha identificado los mecanismos moleculares que podrían contribuir a diseñar nuevas estrategias terapéuticas para ampliar el beneficio clínico de un fármaco a un mayor espectro de pacientes con cáncer de pulmón

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La Universidad de Barcelona (UB) y el Hospital Clínico de Barcelona colaboran con Boehringer Ingelheim con el fin de buscar nuevas formas de eficacia del nintedanib, un fármaco antiangiogénico y antifibrótico para el tratamiento del cáncer de pulmón. Esta colaboración público-privada ha permitido identificar los mecanismos moleculares que hacen que este fármaco no sea eficaz contra el carcinoma escamoso —un subtipo de carcinoma de pulmón de células no pequeñas—, así como determinar la implicación del tabaco en esta falta de efectividad.

Los resultados, publicados en la revista Cancer Research, podrían contribuir a diseñar nuevas estrategias terapéuticas para ampliar el beneficio clínico del fármaco a un mayor espectro de pacientes con cáncer de pulmón, que es la causa principal de muerte por cáncer en el mundo. El 17 de noviembre es el Día Internacional del Cáncer de Pulmón

El estudio está liderado por Jordi Alcaraz, profesor agregado del Departamento de Biomedicina de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB y investigador asociado del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), y en él ha colaborado el equipo de Noemí Reguart, jefa de la Unidad de Tumores Torácicos del Hospital Clínico de Barcelona e investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). La Fundación Bosch i Gimpera, como oficina de transferencia de resultados de la investigación (OTRI) de la Universidad de Barcelona, ​​ha gestionado el contrato de colaboración. El proyecto también ha sido posible gracias a la generosa financiación de la Fundación Cellex, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (con cofinanciación de los fondos FEDER de la Unión Europea), y la Asociación Española contra el Cáncer (AECC).

Nintedanib es un fármaco desarrollado por Boehringer Ingelheim que ya ha mostrado una gran eficacia en pacientes con adenocarcinoma avanzado de pulmón. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de receptores involucrados en la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) y en la fibrosis, los cuales estimulan el desarrollo del tumor.

Estudios anteriores en el marco de esta colaboración habían demostrado que el fármaco es eficaz para tratar el adenocarcinoma pulmonar avanzado (en pacientes sin mutaciones genéticas conocidas y con buen estado general de salud), pero no el carcinoma escamoso. Para averiguar las causas de estas diferencias entre los dos principales subtipos de cáncer de pulmón de células no pequeñas, el nuevo trabajo ha analizado la fibrosis (cicatrización crónica de los tejidos) y la respuesta al tratamiento antifibrótico con nintedanib en muestras celulares de pacientes facilitadas por el Hospital Clínico, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) y la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR). El estudio ha utilizado unos modelos preclínicos de cultivo celular únicos en España, que permiten la interacción entre los dos tipos celulares más abundantes en el cáncer: las células cancerosas y los fibroblastos, un tipo de células no cancerosas que rodean a las primeras y que son un elemento clave en el desarrollo de los tumores.  

El tabaco reduce la eficacia del fármaco

«Los resultados describen por primera vez que la fibrosis es más elevada en el adenocarcinoma que en el carcinoma escamoso, y ello provoca que los pacientes de adenocarcinoma respondan mejor al tratamiento con nintedanib», explica Jordi Alcaraz, que también es investigador del CIBERES. «Además —prosigue el experto—, hemos identificado el mecanismo subyacente: el factor profibrótico SMAD3 de los fibroblastos (las principales células causantes de la fibrosis) está más reprimido en el carcinoma escamoso que en el adenocarcinoma, y ​​eso hace que los pacientes con carcinoma escamoso tengan menos fibrosis y sean resistentes al nintedanib».

El estudio también ha identificado la implicación del tabaco en la falta de eficacia del fármaco contra el carcinoma escamoso. «Es la primera vez que se describe cómo las partículas del humo del tabaco modifican epigenéticamente el gen SMAD3, por lo que acaban reduciendo su actividad y aumentan la resistencia al fármaco», explica el investigador.

Nueva estrategia terapéutica

Los resultados del estudio también podrían tener implicaciones en el diseño de estrategias terapéuticas para tratar el adenocarcinoma con distintas combinaciones de medicamentos. «Como la fibrosis suele ser un efecto secundario habitual provocado por la toxicidad de la radioterapia, nuestros resultados sugieren que los pacientes con adenocarcinoma (especialmente los no fumadores) que reciben radioterapia podrían beneficiarse de fármacos antifibróticos como el nintedanib combinados con la radioterapia», señala Alcaraz. «Del mismo modo —añade—, como la fibrosis también está asociada a la inmunosupresión y el crecimiento tumoral, nuestros resultados sugieren que los pacientes con adenocarcinoma pueden beneficiarse de la combinación de fármacos antifibróticos como el nintedanib con inmunoterapia».

Este convenio público-privado responde al compromiso de las entidades implicadas con la investigación de calidad en un tema de especial incidencia en la salud, como es el cáncer de pulmón y, en particular, el carcinoma escamoso, que afecta a cerca del 30 % de pacientes con este tipo de tumor. «Es un buen ejemplo de los avances que se pueden lograr mediante la colaboración entre la universidad, la investigación hospitalaria y la empresa farmacéutica», destaca Jordi Alcaraz.

Sobre el nintedanib

Comercializado como Vargatef, el nintedanib combinado con docetaxel fue el primer fármaco dirigido a tratar el adenocarcinoma pulmonar avanzado que demostró una media de supervivencia superior al año (12,6 meses), después del fracaso de la quimioterapia inicial. En combinación con docetaxel, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado, recurrente o metastásico con histología de adenocarcinoma, tras la quimioterapia de primera línea.

Su eficacia clínica está avalada por los resultados del estudio Lume-Lung 1 realizado en 27 países con más de 1.300 pacientes. Dicho estudio demostró una mejora significativa en la supervivencia con el tratamiento combinado de nintedanib con docetaxel.

Referencia:
Epigenetic SMAD3 repression in tumor-associated fibroblasts impairs fibrosis and response to the antifibrotic drug nintedanib in lung squamous cell carcinoma. Journal of Cancer Research 2019 DOI:10.1158/0008-5472.CAN-19-0637 https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/11/06/0008-5472.CAN-19-0637.abstract